Главная страница »» Новости сайта »» Как создать лекарство (на примере РУ-1205)

Лента новостей

Модель сайта связывания каппа-опиоидного рецептора с докированными молекулами  РУ-1205

Сотрудники ВолгГМУ разработали современное обезболивающее средство, не вызывающее привыкания и не имеющее аналогов в мире. Вещество под лабораторным шифром РУ-1205 прошло этап доклинических исследований и готово к испытаниям на людях.

Исследование каппа-опиоидных агонистов в ВолгГМУ под руководством академиков Владимира Петрова и Александра Спасова началось около пятнадцати лет назад. Профессор кафедры фармакологии и биоинформатики Олеся Гречко рассказала обо всех этапах разработки субстанции РУ-1205 и вкладе в этот труд большого коллектива ученых.


Производное бензимидазола РУ-1205 сочетает фармакологические свойства каппа-опиоидного агониста и эффективного анальгетика. Вещество превосходит по силе и продолжительности обезболивающего действия морфин, промедол, буторфанол. При этом нет риска развития респираторной депрессии и наркотической зависимости, что позволит продавать потенциальный препарат без рецепта.

Известно четыре подтипа опиоидных рецепторов: μ- (мю), δ- (дельта), κ- (каппа) и ноцицептиновые (ORL1) рецепторы. Каппа-агонисты хороши тем, что в отличие от морфиноподобных соединений (морфин, промедол), не вызывают лекарственной зависимости и угнетения дыхания. Но существующие сегодня смешанные агонисты-антагонисты (например, буторфанол) вызывают дисфорию (форма болезненно-пониженного настроения) из-за активации MAP-киназы (р38)  – фермента, усиливающего захват клетками серотонина и дофамина. Субстанция РУ-1205 не вызывает дисфорию и сильнее морфина, промедола и буторфанола по анальгетическому эффекту.


Команда старшего научного сотрудника НИИ фармакологии ВолгГМУ Павла Васильева занимается виртуальным моделированием рецепторов. Эти люди в экспериментах in silico определяют, насколько определенная молекула подходит конкретному рецептору. После успешных экспериментов на компьютерных моделях целый пул веществ синтезировали химики из НИИ ФОХ «Южный федеральный университет» (Ростов-на-Дону).

Исследования in vitro и in vivo проводились под руководством профессора Олеси Гречко коллективом кафедры фармакологии и биоинформатики ВолгГМУ: Натальей Елисеевой, Дарьей Штаревой, Романом Литвиновым, Андреем Ращенко.

Для эксперимента ученые ВолгГМУ использовали семявыносящий проток кролика. Эта ткань содержит только каппа-рецепторы и она может сокращаться под воздействием электрического тока. После применения РУ-1205 реакция на электрические разряды прекращалась, а при предварительном воздействии антагониста - восстанавливалась. Таким образом, исследователи убедились, что РУ-1205 обладает каппа-агонистической активностью. Дальнейшие тесты на изолированной подвздошной кишке крысы, в свою очередь экспрессирующие только мю- и дельта-опиоидные рецепторы, но не каппа-тип, позволили установить, что реакции органа на вещество нет, что стало основанием для заключения об отсутствии мю- и дельта-рецепторного влияния.

Далее последовал ряд тестов на наличие специфических для наркотических анальгетиков сопутствующих эффектов, который показал, что соединение РУ-1205 не угнетает моторику ЖКТ, дыхание, не активирует мю- и дельта-опиоидные рецепторы в условиях не только экспериментальной модели с фрагментом органа, но и в целостном организме.

Целая батарея тестов на обезболивающую активность выявила преимущества перед существующими аналогами. Субстанцию РУ-1205 сравнивали с буторфанолом и морфином. РУ-1205 превосходит морфин и на центральных и на периферических моделях оценки болевой чувствительности. Что касается буторфанола, то на центральных моделях РУ-1205  превосходит его, а на периферических сопоставим по активности.

Далее в экспериментах на мышах ученым предстояло выяснить, не будет ли это вещество вызывать потенциальную лекарственную зависимость. При длительном введении в организм мышей морфина, у животных развивалась физическая зависимость от препарата. Синдром отмены у них проявлялся доминантным симптомом – «джампингом» - характерными прыжками. В аналогичном эксперименте субстанция РУ-1205 не вызывала таких изменений в поведении животных.

С помощью реакции предпочтения места и навязанного плавания научные сотрудники доказали, что РУ-1205 имеет очень низкую вероятность развития дисфории.  Суть реакции предпочтения проста: в одной из двух камер мышам вводили исследуемое вещество. Если животным неприятно (развивается дисфория) – то через несколько повторений, после возникновения условнорефлекторной ассоциации с местом, в которое их помещали сразу после введения – они пытаются это место покинуть. При использовании РУ-1205 животные не изменяли своих предпочтений в выборе камер, свободно перемещаясь между теми, где им давали простую воду и теми, где им вводили вещество РУ-1205. И то, что животные не только не стремились покинуть камеру, ассоциированную с веществом, но и не старались находиться только в ней, словно ожидая «следующей дозы», позволяет отметить, что вещество не вызывает эйфории – ложновозникающего чувства удовольствия от приема препаратов, подобных морфину, лежащее в основе формирования аддикции (психической зависимости, или пристрастия).

Более полное исследование аддикции и часть экспериментов на развитие дисфории для РУ-1205 провели в СпбГМУ им. Павлова под руководством профессора Эдвина Звартау. Один из тестов - реакция внутривенного самовведения. Мышей помещали в домики с окошками, в которых был встроен инфракрасный датчик. Если животное высовывало мордочку в окно – в хвостовую вену вводилось исследуемое вещество. При наличии психической зависимости мышь постоянно должна была бы высовывать морду в окно, но подобного эффекта для РУ-1205 ученые не выявили.

На сегодня полностью завершен этап доклинических исследований. Совместно с «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» разработаны лекарственные формы: лиофилизат для инъекций, во флаконах по 2 мл, содержащих 2 мг соединения РУ-1205; таблетки, покрытые оболочкой, по 0,01 г.

«Мы начали с клетки, потом на изолированных органах, потом на целом животном доказали, что вещество РУ-1205 – новая оригинальная молекула, обладающая обезболивающей активностью, которая превосходит на ряде моделей морфин и буторфанол», – не скрывая гордости сказала Олеся Гречко. В настоящее время подготовлены все документы, препарат зарегистрирован и готов к первой фазе клинических исследований. Есть надежда, что в случае успешного прохождения клинических испытаний на фармацевтическом рынке и в лечебных учреждениях появится современный мощный отечественный анальгетик.

Светлана Шайсултанова

Публикации по теме:

  1. Grechko O.Y., Litvinov R.A., Spasov A.A., Rashchenko A.I., Shtareva D.M., Anisimova V.A., Minkin V.I. STUDY OF μ- AND δ-OPIOID ACTIVITIES IN AGENTS WITH VARIOUS κ-RECEPTOR SELECTIVITY. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2017. С. 1-4.
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28361412
  2. Гречко О.Ю., Штарёва Д.М., Спасов А.А., Литвинов Р.А., Ращенко А.И. ИЗУЧЕНИЕ ФИЗИЧЕСКОЙ ЗАВИСИМОСТИ И ТОЛЕРАНТНОСТИ К АНТИНОЦИЦЕПТИВНОМУ ДЕЙСТВИЮ СОЕДИНЕНИЯ РУ-1205. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2016. Т. 79. № 4. С. 8-11.
    https://elibrary.ru/item.asp?id=26006235
  3. Spasov AA, Grechko OY, Eliseeva NV, Litvinov RA, Shamshina DD. Toxic Effect of Single Treatment with Kappa-Opioid Agonist, RU-1205 Compound, on the Neurological Status of Wild Type Mice. J Clin Pharm. 2017. 3(1): 1014.
    https://www.jscimedcentral.com/ClinicalPharmaceutics/clinicalpharmaceutics-3-1014.pdf
  4. Spasov AA, Grechko OYu, Shtareva DM, Anisimova VA. Analgesic properties of RU-1205 morpholinoethylimidazobenzimidazole derivative. Eksp Klin Farmakol. 2013;76(9):15-18.
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24432563
  5. Spasov A.A., Kalitin K.Y., Grechko O.Y., Anisimova V.A. ANTIEPILEPTIC ACTIVITY OF A NEW DERIVATIVE OF BENZIMIDAZOLE RU-1205. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2016. Т. 160. № 3. С. 336-339.
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26742743
04.12.17 10:54; Опубликовал: Илья Моисеев; Рубрика: Новости науки ВолгГМУ; Просмотров: 1432; CTR: 0.09%;
Подразделение: Кафедра фармакологии и биоинформатики

Материал опубликован студенческим пресс-центром.

Личный кабинет

Контактная информация

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

400131, Россия, г. Волгоград,
площадь Павших Борцов, д. 1

Телефон: +7 (8442) 38-50-05
Приёмная комиссия: +7 (8442) 53-23-33
Foreign Department: +7 (8442) 38-30-28

http://www.volgmed.ru
1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd,
400131, Russian Federation

Статистика посещений

Яндекс.Метрика
Copyright © 2007-2018 Волгоградский государственный медицинский университет - Все права защищены