Главная страница »» Новости сайта »» Как создать лекарство (на примере РУ-1205)

Лента новостей

Модель сайта связывания каппа-опиоидного рецептора с докированными молекулами  РУ-1205

Сотрудники ВолгГМУ разработали современное обезболивающее средство, не вызывающее привыкания и не имеющее аналогов в мире. Вещество под лабораторным шифром РУ-1205 прошло этап доклинических исследований и готово к испытаниям на людях.

Исследование каппа-опиоидных агонистов в ВолгГМУ под руководством академиков Владимира Петрова и Александра Спасова началось около пятнадцати лет назад. Профессор кафедры фармакологии и биоинформатики Олеся Гречко рассказала обо всех этапах разработки субстанции РУ-1205 и вкладе в этот труд большого коллектива ученых.


Производное бензимидазола РУ-1205 сочетает фармакологические свойства каппа-опиоидного агониста и эффективного анальгетика. Вещество превосходит по силе и продолжительности обезболивающего действия морфин, промедол, буторфанол. При этом нет риска развития респираторной депрессии и наркотической зависимости, что позволит продавать потенциальный препарат без рецепта.

Известно четыре подтипа опиоидных рецепторов: μ- (мю), δ- (дельта), κ- (каппа) и ноцицептиновые (ORL1) рецепторы. Каппа-агонисты хороши тем, что в отличие от морфиноподобных соединений (морфин, промедол), не вызывают лекарственной зависимости и угнетения дыхания. Но существующие сегодня смешанные агонисты-антагонисты (например, буторфанол) вызывают дисфорию (форма болезненно-пониженного настроения) из-за активации MAP-киназы (р38)  – фермента, усиливающего захват клетками серотонина и дофамина. Субстанция РУ-1205 не вызывает дисфорию и сильнее морфина, промедола и буторфанола по анальгетическому эффекту.


Команда старшего научного сотрудника НИИ фармакологии ВолгГМУ Павла Васильева занимается виртуальным моделированием рецепторов. Эти люди в экспериментах in silico определяют, насколько определенная молекула подходит конкретному рецептору. После успешных экспериментов на компьютерных моделях целый пул веществ синтезировали химики из НИИ ФОХ «Южный федеральный университет» (Ростов-на-Дону).

Исследования in vitro и in vivo проводились под руководством профессора Олеси Гречко коллективом кафедры фармакологии и биоинформатики ВолгГМУ: Натальей Елисеевой, Дарьей Штаревой, Романом Литвиновым, Андреем Ращенко.

Для эксперимента ученые ВолгГМУ использовали семявыносящий проток кролика. Эта ткань содержит только каппа-рецепторы и она может сокращаться под воздействием электрического тока. После применения РУ-1205 реакция на электрические разряды прекращалась, а при предварительном воздействии антагониста - восстанавливалась. Таким образом, исследователи убедились, что РУ-1205 обладает каппа-агонистической активностью. Дальнейшие тесты на изолированной подвздошной кишке крысы, в свою очередь экспрессирующие только мю- и дельта-опиоидные рецепторы, но не каппа-тип, позволили установить, что реакции органа на вещество нет, что стало основанием для заключения об отсутствии мю- и дельта-рецепторного влияния.

Далее последовал ряд тестов на наличие специфических для наркотических анальгетиков сопутствующих эффектов, который показал, что соединение РУ-1205 не угнетает моторику ЖКТ, дыхание, не активирует мю- и дельта-опиоидные рецепторы в условиях не только экспериментальной модели с фрагментом органа, но и в целостном организме.

Целая батарея тестов на обезболивающую активность выявила преимущества перед существующими аналогами. Субстанцию РУ-1205 сравнивали с буторфанолом и морфином. РУ-1205 превосходит морфин и на центральных и на периферических моделях оценки болевой чувствительности. Что касается буторфанола, то на центральных моделях РУ-1205  превосходит его, а на периферических сопоставим по активности.

Далее в экспериментах на мышах ученым предстояло выяснить, не будет ли это вещество вызывать потенциальную лекарственную зависимость. При длительном введении в организм мышей морфина, у животных развивалась физическая зависимость от препарата. Синдром отмены у них проявлялся доминантным симптомом – «джампингом» - характерными прыжками. В аналогичном эксперименте субстанция РУ-1205 не вызывала таких изменений в поведении животных.

С помощью реакции предпочтения места и навязанного плавания научные сотрудники доказали, что РУ-1205 имеет очень низкую вероятность развития дисфории.  Суть реакции предпочтения проста: в одной из двух камер мышам вводили исследуемое вещество. Если животным неприятно (развивается дисфория) – то через несколько повторений, после возникновения условнорефлекторной ассоциации с местом, в которое их помещали сразу после введения – они пытаются это место покинуть. При использовании РУ-1205 животные не изменяли своих предпочтений в выборе камер, свободно перемещаясь между теми, где им давали простую воду и теми, где им вводили вещество РУ-1205. И то, что животные не только не стремились покинуть камеру, ассоциированную с веществом, но и не старались находиться только в ней, словно ожидая «следующей дозы», позволяет отметить, что вещество не вызывает эйфории – ложновозникающего чувства удовольствия от приема препаратов, подобных морфину, лежащее в основе формирования аддикции (психической зависимости, или пристрастия).

Более полное исследование аддикции и часть экспериментов на развитие дисфории для РУ-1205 провели в СпбГМУ им. Павлова под руководством профессора Эдвина Звартау. Один из тестов - реакция внутривенного самовведения. Мышей помещали в домики с окошками, в которых был встроен инфракрасный датчик. Если животное высовывало мордочку в окно – в хвостовую вену вводилось исследуемое вещество. При наличии психической зависимости мышь постоянно должна была бы высовывать морду в окно, но подобного эффекта для РУ-1205 ученые не выявили.

На сегодня полностью завершен этап доклинических исследований. Совместно с «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» разработаны лекарственные формы: лиофилизат для инъекций, во флаконах по 2 мл, содержащих 2 мг соединения РУ-1205; таблетки, покрытые оболочкой, по 0,01 г.

«Мы начали с клетки, потом на изолированных органах, потом на целом животном доказали, что вещество РУ-1205 – новая оригинальная молекула, обладающая обезболивающей активностью, которая превосходит на ряде моделей морфин и буторфанол», – не скрывая гордости сказала Олеся Гречко. В настоящее время подготовлены все документы, препарат зарегистрирован и готов к первой фазе клинических исследований. Есть надежда, что в случае успешного прохождения клинических испытаний на фармацевтическом рынке и в лечебных учреждениях появится современный мощный отечественный анальгетик.

Светлана Шайсултанова

Публикации по теме:

  1. Grechko O.Y., Litvinov R.A., Spasov A.A., Rashchenko A.I., Shtareva D.M., Anisimova V.A., Minkin V.I. STUDY OF μ- AND δ-OPIOID ACTIVITIES IN AGENTS WITH VARIOUS κ-RECEPTOR SELECTIVITY. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2017. С. 1-4.
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28361412
  2. Гречко О.Ю., Штарёва Д.М., Спасов А.А., Литвинов Р.А., Ращенко А.И. ИЗУЧЕНИЕ ФИЗИЧЕСКОЙ ЗАВИСИМОСТИ И ТОЛЕРАНТНОСТИ К АНТИНОЦИЦЕПТИВНОМУ ДЕЙСТВИЮ СОЕДИНЕНИЯ РУ-1205. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2016. Т. 79. № 4. С. 8-11.
    https://elibrary.ru/item.asp?id=26006235
  3. Spasov AA, Grechko OY, Eliseeva NV, Litvinov RA, Shamshina DD. Toxic Effect of Single Treatment with Kappa-Opioid Agonist, RU-1205 Compound, on the Neurological Status of Wild Type Mice. J Clin Pharm. 2017. 3(1): 1014.
    https://www.jscimedcentral.com/ClinicalPharmaceutics/clinicalpharmaceutics-3-1014.pdf
  4. Spasov AA, Grechko OYu, Shtareva DM, Anisimova VA. Analgesic properties of RU-1205 morpholinoethylimidazobenzimidazole derivative. Eksp Klin Farmakol. 2013;76(9):15-18.
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24432563
  5. Spasov A.A., Kalitin K.Y., Grechko O.Y., Anisimova V.A. ANTIEPILEPTIC ACTIVITY OF A NEW DERIVATIVE OF BENZIMIDAZOLE RU-1205. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2016. Т. 160. № 3. С. 336-339.
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26742743
04.12.17 10:54; Опубликовал: Илья Моисеев; Рубрика: Новости науки ВолгГМУ; Просмотров: 491;
Подразделение: Кафедра фармакологии и биоинформатики


Авторизуйтесь ВКонтакте, чтобы иметь возможность оставить комментарий на этой странице.
Сервис комментариев, опросов предоставлен сайтом ВКонтакте. Модерация сообщений проводится два раза в сутки.
Мнение посетителей может не совпадать с точкой зрения администрации ВолгГМУ.

Личный кабинет

Контактная информация

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

400131, Россия, г. Волгоград,
площадь Павших Борцов, д. 1

Телефон: +7 (8442) 38-50-05
Приёмная комиссия: +7 (8442) 53-23-33
Foreign Department: +7 (8442) 38-30-28

http://www.volgmed.ru
1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd,
400131, Russian Federation

Статистика посещений

Яндекс.Метрика
Copyright © 2007-2017 Волгоградский государственный медицинский университет - Все права защищены